Investigadores desarrollan una nueva clase de medicamentos contra la malaria mediante el modelado inhibidor natural Modelo de un estabilizado, alfa-helicoidal inhibidor de la proteasa calpaína humana. El inhibidor azul se muestra como modelo de cómo se predice para encajar en el sitio activo de la proteasa (amarillo). Crédito: Nata line Meinhardt y Doron C. Greenbaum, Perelman Escuela de Medicina de la Universidad de Pennsylvania

FILADELFIA - La calpaína, una enzima regulada por calcio, es esencial para una serie de procesos celulares, pero puede causar problemas graves en su estado hiperactivado. Se ha implicado como un factor en la distrofia muscular, el SIDA, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, y cáncer. Como tal, la búsqueda y explotación de los inhibidores de calpaína es un área importante de investigación.

Un equipo de la Escuela de Medicina de Perelman , de la Universidad de Pennsylvania, en colaboración con la Universidad de California en San Francisco y el Departamento de Bioquímica y de detección de función de proteínas en la Universidad de Queen, ha desarrollado un enfoque único para la calpaína inhibición imitando una reacción natural con una molécula sintetizada . El trabajo fue publicado en el último número de la Revista de la Sociedad Química Americana .

Una de las funciones menos beneficiosos calpaína es que facilita la capacidad de los invasores celulares tales como elPlasmodium falciparum parásito, que es responsable de la malaria, para salir de sus anfitriones e infectar otras células. Es esta característica que llamó la atención de Doron Greenbaum, PhD, profesor adjunto de Farmacología en cuyo laboratorio estudia cómo se propaga la malaria. "Tenemos interés en esta proteína porque es importante paraPlasmodium desarrollo ", explica. "Al principio nos encontramos que la calpaína jugado un papel en los parásitos son capaces de salir de su célula huésped, por lo que se interesó en el desarrollo de inhibidores de calpaínas humanos". Greenbaum y sus colaboradores examinaron la estructura cristalina de calpastatina, un inhibidor de la calpaína natural, en busca de pistas. "Decidimos tomar un rumbo diferente en el desarrollo de inhibidores, que tradicionalmente ha sido el diseño de pequeños péptidos como inhibidores que se ajustan a través del sitio activo de una enzima", dice Greenbaum. El estudio de la configuración de cómo calpastatina unido al sitio activo del complejo de la calpaína, "descubrimos que había una pequeña hélice alfa que se ajustan en el sitio activo de la enzima calpaína." Los investigadores nunca antes han utilizado una estructura alfa-hélice para inhibir una proteasa. "Tradicionalmente, la gente pensaba que hélices alfa normalmente hacen los inhibidores horribles porque se pensaba que las proteasas no les gusta que se unen a ellos y prefieren unirse motivos llama una hoja beta", señala Greenbaum. El equipo de investigación creado un péptido con una forma de hélice alfa que cabría en el sitio activo de la proteasa calpaína.El equipo se puso a buscar una manera de estabilizar la hélice mediante su modificación, con un péptido de reticulación. Se proyectó veinticuatro reticulantes disponibles en el mercado, identificando cinco que logró estabilizar la hélice. Seleccionaron a nadie en particular - dibromo- m -xileno c15 - y lo utilizó para simular una interacción proteína-proteína entre la calpaína y calpastatina. Al unirse al sitio activo y por lo tanto, el bloqueo, la molécula sintetizada inhibe la enzima calpaína de unirse con otras moléculas que permiten a causar sus efectos dañinos."Es el primer ejemplo de un inhibidor de alfa-helicoidal de cualquier proteasa, " Greenbaum dice. "Antes, nadie ha intentado utilizar un motivo hélice alfa. Abre una nueva manera de proteasas inhibidoras." Aparte de ser un buen inhibidor, el estabilizado de alfa-helicoidal molécula también es altamente específico para calpaínas, haciendo caso omiso de otros similares, en forma de proteasas, así posibles minimizando los posibles efectos secundarios si se utiliza en los seres humanos.Greenbaum y sus colaboradores están desarrollando este éxito inicial de ampliar el concepto básico para una amplia gama de moléculas de la proteasa. "El siguiente paso es mostrar cómo este concepto puede generalizarse a múltiples clases de proteasas, muchos de los cuales son farmacéuticamente de gran interés", explica. "No es una maravilla de un solo golpe." La extensión de la técnica para estabilizar la forma de hélice alfa en las enzimas a otras proteínas podría conducir a terapias con medicamentos prácticos para una amplia gama de enfermedades, los investigadores predecir.Este trabajo fue apoyado por fondos de la Penn Genoma Fronteras Instituto de los Institutos Nacionales de Salud (1R01AI09727301A1; 5T32GM071339 y GM54616), los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, y una beca de RJ WilsonLos coautores son Hyunil Jo, Meinhardt Nataline, Wu Yibing, Kulkarni Swapnil, Hu Xiaozhen, Kristin E. Low, Peter L. Davies, y William F. DeGrado.# # #Medicina Penn es uno de los principales académicos del mundo, centros médicos, dedicado a las misiones relacionadas con la educación médica, la investigación biomédica, y excelencia en la atención al paciente. Penn Medicine consiste en la Escuela Raymond y Ruth Perelman de Medicina de la Universidad de Pennsylvania (fundada en 1765 como la primera escuela médica de la nación) y la Universidad de Pennsylvania Health System, que en conjunto forman una empresa de $ 4, 3 mil millones.La Escuela de Medicina de Perelman está actualmente en el puesto # 2 en EE.UU. News & World Report estudio orientados a la investigación de las facultades de medicina. La escuela está constantemente entre los principales receptores de la nación de los fondos de los Institutos Nacionales de Salud, con $ 479, 3 millones otorgados en el año fiscal 2011.La Universidad de las instalaciones de atención al paciente Pennsylvania Health System son: El Hospital de la Universidad de Pennsylvania - reconocido como uno de los más importantes del país "Cuadro de Honor" hospitales deEE.UU. News & World Report, Penn Presbyterian Medical Center, y el Hospital de Pennsylvania - del país primer hospital, fundado en 1751. Penn Medicine también incluye nuevos servicios de atención al paciente y servicios en toda la región de Filadelfia. Penn Medicine se ha comprometido a mejorar las vidas y la salud a través de una variedad de programas comunitarios y actividades. En el año fiscal 2011, Penn Medicina aportó $ 854 millones a beneficio de nuestra comunidad.

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